El Rufián Dichoso cuenta la historia de la conversión de un hombre perteneciente al hampa sevillana, Cristóbal de Lugo, criado del inquisidor Tello de Sandoval. Bajo la protección de su amo, Lugo tiene libertad para actuar a su antojo en los escalones más bajos de la sociedad hispalense, sin muestras de arrepentimiento.
Tras una elipsis temporal, Lugo aparece convertido en Fray Cristóbal de la Cruz. Este cambio repentino se explica a través de la intervención de los personajes alegóricos de la curiosidad y la comedia, quienes en su conversación explican el cambio que Lugo sufrió al trasladarse a México con su amo hasta llegar a convertirse en el hombre santo que ahora es.
Una vez en México, Cristóbal de la Cruz conoce a Ana de Treviño, una mujer que rechaza confesarse en su lecho de muerte ya que ha sido tentada por diversos diablos. Fray Cristóbal de la Cruz ayuda a que Ana de Treviño se convierta y se salve, consiguiendo así él mismo la santidad y ascender a los cielos aplaudido por los cristianos